Фармакологическое действие

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Селективно ингибирует связывание АДФ с его рецепторами, расположенными на поверхности тромбоцитов и последующую активацию комплекса гликопротеин IIb/IIIа, ингибируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Для ингибирования тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогрела. Кворекс также препятствует агрегации тромбоцитов, вызванной другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ.

Эффект клопидогреля длится в течение всей жизни тромбоцита, тромбоцитарная функция восстанавливается через 7-10 дней после отмены клопидогрела.

При длительном назначении терапевтических доз Кворекса (75 мг/сут) заметное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается уже в первый день лечения, затем антиагрегантный эффект постепенно нарастает и достигает максимума на 3-7 день регулярного приема препарата. При длительном приеме терапевтических доз средний уровень ингибирования находится между 40% и 60%. После окончания лечения эффект Кворексана агрегацию тромбоцитов и время кровотечения обычно снижается в течение 5 дней.

Препарат приводит к статистически достоверному снижению частоты новых ишемических нарушений (инфаркта миокарда, ишемического инсульта и внезапной смерти).

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

При приеме однократной и повторных пероральных доз по 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние C_max неизмененного клопидогрела (приблизительно 2.2-2.5 нг/мл после одной 75 мг пероральной дозы) отмечались через 45 мин после приема.

Клопидогрел и его основной циркулирующий метаболит образуют обратимую связь с белками плазмы (98 и 94%, соответственно). Данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени. Клопидогрел метаболизируется двумя основанными путями:

• один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу до неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, находящихся в кровотоке), другой опосредован многочисленными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита - 2-оксо-клопидогреля. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогреля. Этот путь метаболизма опосредован CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный тиоловый метаболит быстро и необратимо вступает в связь с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

Выведение

Приблизительно 50% клопидогрела выделяется с мочой и примерно 46% - с каловыми массами в течение 120 ч. После приема 1 таб. 75 мг T_1/2 клопидогрела составляет 6 ч. T_1/2 основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приемов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После повторного приема клопидогрела по 75 мг/сут у пациентов с тяжелым заболеванием почек (КК от 5 до 15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, провоцируемой АДФ, было слабее (25%), однако, удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, которое наблюдалось у здоровых субъектов, получавших 75 мг клопидогрела/сут. Клиническая переносимость была хорошей у всех больных.

После повторного приема клопидогрела по 75 мг/сут в течение 10 дней у больных с тяжелым нарушением функции печении подавление агрегации тромбоцитов, спровоцированной АДФ, было аналогичным подавлению, наблюдавшемуся у здоровых субъектов. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах было аналогичным.

Показания к применению

Для профилактики атеротромботических изменений при:

• инфаркте миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней);
• ишемическом инсульте (от 7 дней до менее 6 месяцев);
• диагностированном заболевании периферических артерий;
• синдроме острой коронарной недостаточности:

1)синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. больным, подвергающимся размещению коронарного стента в ходе чрезкожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

2)острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST, в комбинации с АСК у больных на медикаментозном лечении, пригодных для проведения тромболитической терапии.

Режим дозирования

Взрослым и пожилым пациентам Кворексназначают по 75 мг 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи.

Синдром острой коронарной недостаточности

При синдроме острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг 1 раз/сут (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сут). Т.к. прием ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах сопряжен с повышенным риском кровотечения, не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Продолжительность лечения определяет лечащий врач, в среднем от 3 до 12 месяцев.

При остром инфаркте миокарда с повышением сегмента ST Кворекс следует применять 1 раз/сут в суточной дозе, равной 75 мг, начиная с нагрузочной дозы в 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и с другими тромболитиками или без них.

У больных старше 75 лет лечение Кворексом следует начинать без нагрузочной дозы.

Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать, по крайней мере, в течение 4 недель.

Безопасность и эффективность применения Кворекса у детей и подростков до 18 лет не установлены.

При нарушении функции почек Кворекс следует применять с осторожностью.

При нарушении функции печени Кворекс следует применять с осторожностью.

Побочные действия

Противопоказания к применению

• тяжелые нарушения функции печени;
• острое патологическое кровотечение, в т.ч., кровотечение при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвах пищевода или внутричерепное кровоизлияние;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени.

Больным с нарушением функции печени Кворекс следует применять с осторожностью.

Применение при нарушениях функции почек

Больным с нарушением функции почек Кворекс следует применять с осторожностью.

Применение у пожилых пациентов

У больных старше 75 лет лечение Кворексом следует начинать без нагрузочной дозы.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения Кворекса у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Особые указания

В связи с риском кровотечения и гематологических нежелательных эффектов, в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, указывающих на кровотечение, необходимо контролировать картину периферической крови и/или провести другие соответствующие анализы. Также как и другие антитромбоцитарные препараты, Кворекс следует применять с осторожностью в случае больных, подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также в случае больных, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или НПВС, в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2. Необходимо тщательно контролировать наличие у больных признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно, в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства.

Если больному предстоит плановое хирургическое вмешательство, и противотромботический эффект временно нежелателен, за 7 дней до операции прием Кворекса следует прекратить. Перед любой операцией и приемом любого нового лекарственного препарата больные должны предупреждать врачей и дантистов о том, что принимают Кворекс. Кворекс продлевает время кровотечения и должен применяться с осторожностью в случае больных с патологическими изменениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному).

Больных следует предупреждать о том, что при приеме Кворекса (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что им следует сообщить своему лечащему врачу, если у них возникнет необычное (по локализации или продолжительности) кровотечение.

Очень редко, после применения Кворекса, а иногда после непродолжительной экспозиции, возможны случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающихся неврологическими изменениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Ввиду отсутствия данных, Кворекс нельзя рекомендовать в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Кворекс содержит лактозу. Больным с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы lapp и синдромом малабсорбции глюкозы/галактозы, этот препарат принимать нельзя.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Учитывая побочные действия лекарственного средства, следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работе с потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы:

• удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями кровотечения.

Лечение:

• антидот фармакологической активности клопидогрела не найден. Если необходима быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, трансфузия тромбоцитов может остановить эффекты Кворекса.

Лекарственное взаимодействие

Пероральные антикоагулянты

Одновременное применение Кворекса с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, т.к. это может усилить кровотечение.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа

Кворекс следует применять с осторожностью в случае больных, которые могут быть подвержены повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, и получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Ацетилсалициловая кислота

Между Кворексом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, оно ведет к повышению риска кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует проводить с осторожностью.

Гепарин

Одновременное применение гепарина не влияло на подавление агрегации тромбоцитов, вызванное Кворексом. Между Кворексом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, оно ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства

Частота клинически значимых кровотечений аналогична той, что наблюдается при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК.

Нестероидные противовоспалительные средства

Из-за отсутствия клинических исследований взаимодействия с НПВС, в настоящее время неясно, характерен ли для всех НПВС повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений. Таким образом, назначение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, и клопидогрела требует осторожности.

Омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбамазепин и хлорамфеникол

Совместное применение с Кворексом приводит к снижению терапевтической концентраций активного метаболита клопидагрела и уменьшению его клинической эффективности в связи с подавлением изофермента CYP2С19, с помощью которого клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита. Следует отказаться от одновременного применения Кворекса с данными препаратами.

Ингибиторы протоновой помпы

Следует избегать одновременного применения ингибиторов протоновой помпы, если это не абсолютно необходимо. Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов и антациды влияют на антитромбоцитарную активность Кворекса, нет.

Атенолол, нифедипин

Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия с Кворексом не наблюдалось.

Фенобарбитал, циметидин и эстрогены

Совместное применение не оказывает существенного влияния на фармакодинамическую активность Кворекса.

Дигоксин, теофиллин

Одновременное применение Кворекса не влияет на фармакокинетику этих препаратов.

Антацидные средства

Не меняют степень абсорбции Кворекса.

Фенитоин, толбутамид и НПВС, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2C9

Комбинированный прием с Кворексом может привести к повышению плазменных концентраций указанных лекарственных средств, т.к. метаболит клопидогрела, карбоновая кислота, может подавлять активность цитохрома Р450 2C9. Однако фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с Кворексом.

Диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, гиполипидемические препараты, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa

Комбинированный прием с Кворексом не вызывает клинически значимого нежелательного лекарственного взаимодействия.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия хранения препарата

Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности препарата

Срок годности - 3 года.