Торговое наименование

Тригрим^®

Международное непатентованное название

Торасемид

Лекарственная форма

Таблетки

Состав

Одна таблетка содержит:

активное вещество: торасемид 2,5 мг, 5 мг или 10 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Описание

Таблетки 2,5 мг круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета.

Таблетки 5 мг и 10 мг круглые, плоские таблетки белого цвета с разделительной риской.

Фармакотерапевтическая группа

Сердечно-сосудистая система. Диуретики. «Петлевые» диуретики. Сульфаниламидные диуретики. Торасемид.

Код АТХ: С03С А04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Торасемид является петлевым диуретиком. Однако при низких дозах его фармакодинамический профиль напоминает тиазидные диуретики с точки зрения уровня и продолжительности диуреза. При высоких дозах торасемид усиливает диурез в зависимости от дозы.

Основной механизм диуретического действия обусловлен обратимым связыванием с котранспортером Na⁺/2Cl^—/K⁺ в апикальной мембране толстого сегмента восходящей части петли Генле, вследствие чего снижается или полностью угнетается ренальная реабсорбция ионов натрия и хлора в восходящей части петли Генле, уменьшается осмотическое давление внутриклеточной жидкости и реабсорбция воды. В диапазоне доз 5-100 мг увеличение диуреза пропорционально логарифму дозы. Увеличение диуреза возникает и в тех случаях, когда другие мочегонные препараты (например, тиазиды) уже не оказывают достаточного эффекта, например, при ограниченной функции почек. Устраняет отеки, оказывает антигипертензивное действие, которое обусловлено уменьшением периферического сопротивления сосудов за счет уменьшения содержания свободного кальция в клетках мышечного слоя артерий и нормализации нарушенного электролитного баланса. Вследствие этого снижается контрактильность и реакция сосудов на собственные прессорные вещества организма, в частности катехоламины. Улучшает условия работы сердца за счет уменьшения пред- и постнагрузки. После перорального применения максимальное диуретическое действие продолжается 1-3 ч, а диуретический эффект сохраняется на протяжении почти 12 ч. Гипотензивное действие препарата развивается постепенно в течение первой недели и достигает максимума не позднее 12 недель.

Фармакокинетика

После приема внутрь торасемид быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме достигается спустя 1‑2 часа, после приема. Более 99% торасемида связывается с белками плазмы. Объем распределения составляет 16 литров. Торасемид биотрансформируется путем ступенчатого окисления, гидроксилирования и гидроксилирования кольца с образованием трех метаболитов: M1, M3 и M5. Период полувыведения торасемида и его метаболитов у здоровых лиц составляет 3-4 часа. Общий клиренс торасемида составляет 40 мл/мин, а почечный клиренс равняется приблизительно 10 мл/мин. Приблизительно 80% введенной дозы выводится через почечные канальцы в неизмененном виде: торасемид 24%, в виде метаболитов M1 — 12%, M3 — 3%, M5 — 41%. При почечной недостаточности период полувыведения торасемида не изменяется.

Показания к применению

— Отечный синдром при застойной сердечной недостаточности, отеки печеночного, легочного или почечного генеза;

— Первичная артериальная гипертензия (лекарственный препарат применяется в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами).

Противопоказания

Лекарственный препарат противопоказан у пациентов с повышенной чувствительностью к торасемиду или какому-либо компоненту препарата и производным сульфонилмочевины. Торасемид также противопоказан у пациентов с почечной недостаточностью с анурией; печеночной комой и предкоматозным состоянием; низким артериальным давлением; аритмией, а также в период беременности и кормления грудью.

Одновременный прием аминогликозидных антибиотиков или цефалоспоринов или почечная недостаточность после применения других лекарственных препаратов, вызывающих повреждение почек.

Способ применения и дозы

Лекарственный препарат предназначен для приема внутрь.

Взрослые

Первичная артериальная гипертензия

Рекомендуемая доза торасемида составляет 2,5 мг внутрь один раз в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 5 мг один раз в сутки. Согласно результатам исследований дозы, превышающие 5 мг в сутки, не ведут к дальнейшему снижению артериального давления. Максимальный эффект достигается приблизительно через двенадцать недель беспрерывного лечения.

Oтеки

Обычно применяют по 5 мг один раз в сутки. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до 20 мг один раз в сутки. В индивидуальных случаях назначают дозы до 40 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется дополнительная коррекция дозы.

Дети

Нет достаточных клинических данных по безопасности применения торасемида у детей.

Побочные действия

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Имеются единичные сообщения о случаях эритропении, лейкопении, тромбоцитопении в периферической крови.

Нарушения со стороны нервной системы

В редких случаях описывались парестезии конечностей.

Нарушения со стороны органа зрения

В единичных случаях: нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

В единичных случаях: шум в ушах и потеря слуха.

Сосудистые нарушения

В редких случаях могут развиваться тромбоэмболические осложнения и нарушения кровообращения, связанные с повышением вязкости крови.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Сухость в ротовой полости. Желудочно-кишечные расстройства. В отдельных случаях описывался панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчных путей

Повышение активности некоторых печеночных ферментов, например, ГГТ.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

В единичных случаях могут возникать аллергические реакции, такие как зуд, сыпь и фотосенсибилизация.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

У пациентов с сужением мочевыводящих путей возможна задержка оттока мочи.

Иногда может наблюдаться повышение уровня мочевины и креатинина в плазме.

Диагностические исследования

Taкже как в случае других диуретиков, в зависимости от дозы и продолжительности лечения, могут развиваться нарушения водно-электролитного равновесия, особенно при существенном ограничении потребления соли.

Возможно развитие гипокалиемии (особенно в случае диеты с низким содержанием калия или при рвоте, диарее или злоупотреблении слабительными лекарственными препаратами, а также при печеночной недостаточности).

При выраженном диурезе могут развиться объективные и субъективные симптомы дефицита электролитов и жидкостей (особенно в начале лечения, а также у пациентов пожилого возраста), такие как: головная боль, головокружение, гипотензия, слабость, сонливость, спутанность сознания, потеря аппетита и судороги. В такой ситуации может потребоваться соответствующая коррекция дозы.

Moжет отмечаться повышение уровня мочевой кислоты, глюкозы и липидов в плазме.

Moжет также усиливаться метаболический алкалоз.

Особые указания

До начала лечения следует компенсировать гипокалиемию, гипонатриемию и нарушения мочеиспускания.

При продолжительном лечении препаратом Тригрим рекомендуется регулярный мониторинг уровня электролитов, глюкозы, мочевой кислоты, креатинина и липидов в крови.

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов с тенденцией к гиперурикемии и мочекислому диатезу. Также следует контролировать метаболизм углеводов при скрытой или манифестной форме сахарного диабета.

Больным с гипертрофией предстательной железы и нарушениями мочеиспускания препарат необходимо назначать с осторожностью, так как интенсивное мочевыделение может привести к задержке мочеиспускания и растяжению мочевого пузыря.

Тригрим содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы (Лаппа) или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать данное лекарство.

Беременность

Торасемид не обладает тератогенным эффектом и фетотоксичностью, проникает через плацентарный барьер, вызывая нарушения водно-электролитного обмена и тромбоцитопению у плода.

Контролируемых исследований по применению торасемида у беременных не проводилось, препарат не рекомендуется применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Не известно, проникает ли торасемид в грудное молоко. При необходимости применения торасемида в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

На начальном этапе приема не рекомендуется управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы из-за возможности появления головокружения.

Передозировка

Симптомы

Типичная картина интоксикации не известна. В случае передозировки может наступить выраженный диурез, связанный с риском потери жидкости и электролитов, что может привести к сонливости и спутанности сознания, гипотензии и сердечно-сосудистому коллапсу. Также могут наступить нарушения со стороны пищеварительной системы.

Лечение

Специфического антидота нет. Симптомы передозировки требуют снижения дозы или отмены торасемида при одновременном восполнении жидкости и электролитов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении с сердечными гликозидами, дефицит калия и/или магния может повышать чувствительность миокарда к данным лекарственным препаратам. Может наступить потенцирование калийуретического действия минерало- и глюкокортикостероидов, а также слабительных средств.

Как в случае с другими диуретиками, может наступить потенцирование гипотензивного эффекта одновременно применяемых лекарственных препаратов.

Торасемид, особенно в высоких дозах, может усиливать токсическое действие аминогликозидов, препаратов цисплатина, нефротоксическое действие цефалоспоринов, а также кардио- и нейротоксическое действие лития. Действие курареподобных миорелаксантов, и теофиллина также может быть усилено. У пациентов, принимающих высокие дозы салицилатов, может возрастать их токсичность. В тоже время действие гипогликемических препаратов может  ослабиться.

Эпизодическое или комбинированное лечение, подобно как начало лечения новым ингибитором AПФ, может вызывать периодическое снижение артериального давления. Этот эффект можно минимизировать, снижая начальную дозу ингибитора АПФ и/или снижая дозу торасемида или временно его отменить. Торасемид может снижать реактивность артерий к прессорным факторам, например, адреналину и норадреналину.

Нестероидные противовоспалительные средства (например, индометацин) и пробенецид могут ослаблять диуретическое и гипотензивное действие торасемида.

Комбинированное применение торасемида и холестирамина не изучались на людях, но в исследованиях на животных такая комбинация вызывала снижение всасывания вводимого внутрь торасемида.

Форма выпуска

Препарат Тригрим 2,5 мг, 5 мг, 10 мг упаковывают в блистеры из фольги Al/PVC, которые помещают вместе с листком-вкладышем в картонную литографированную пачку. В одной упаковке находится 30 таблеток.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре ниже 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

5 лет.

Не применять препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения и производитель

Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» АО

ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша

Дата утверждения инструкции:

Фармакологическое действие

Тромбопол — антитромбическое средство, ингибитор агрегации тромбоцитов, содержит ацетилсалициловую кислоту, которая подавляет агрегацию тромбоцитов, имеет жаропонижающее, обезболивающее и противовоспалительное действие.

Механизм подавления агрегации ацетилсалициловой кислотой состоит в подавлении активности циклооксигеназы в тромбоцитах, которая трансформирует арахидоновую кислоту в циклические перекиси, являющиеся предшественниками простагландинов и тромбоксанов. Фармацевтическая форма препарата Тромбопол это — таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой, которые не растворяются в желудке, в результате чего уменьшается раздражающее действие ацетилсалициловой кислоты на слизистую обочку желудка. Растворение таблетки и выделение активного вещества происходит в более щелочной среде двенадцатиперстной кишки.

Фармакокинетика

Ацетилсалициловая кислота быстро и в значительной степени проникает в большинство тканей и биологические жидкости организма. Приблизительно 33% препарата связывается с белками. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 6 часов и составляет, в среднем, 12,7 мкг/мл для таблеток 150 мг и 6,72 мкг/мл для таблеток 75 мг. Наличие пищи в желудочно-кишечном тракте замедляет абсорбцию препарата. Ацетилсалициловая кислота частично метаболизируется во время абсорбции.

Салицилаты коньюгируют, главным образом, с глицином с образованием салицилуровой кислоты, и с глюкуроновой кислотой с образованием салицилфенола и салицилацил-глюкуроната; только небольшая их часть гидроксилируется с образованием гентизиновой кислоты, 2,3-дигидроксибензойной и 2,3,5-тригидроксибензойной кислоты.

Период полувыведения (T?) ацетилсалициловой кислоты из плазмы составляет 15-20 мин.

1% перорально принятой дозы ацетилсалициловой кислоты выводится с мочой в виде негидролизированной ацетилсалициловой кислоты, остальная часть выводится в виде салицилатов и их метаболитов.

80-100% разовой дозы препарата выводится с мочой в течение 24-72 ч.

Показания к применению

Подавление агрегации тромбоцитов в профилактике ишемической болезни сердца, в т.ч.:

• для снижения риска заболеваемости и смертности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда;
• для вторичной профилактики инсульта;
• для снижения заболеваемости и смертности при стабильной и нестабильной стенокардии;
• для снижения риска развития острого инфаркта миокарда при наличии сердечно-сосудистых факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст).

В профилактике других заболеваний, характеризующихся образованием тромбов в кровеносных сосудах:

• для профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии при длительной иммобилизации (например, после большого хирургического вмешательства);
• для снижения риска развития острого инфаркта миокарда при наличии сердечно-сосудистых факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст).

Режим дозирования

Таблетки проглатывают, не разжевывая — целиком, запивая небольшим количеством воды 1 — 2 таблетки 75 мг или 1 таблетку 150 мг/сут во время или после еды.

При первичной и вторичной профилактике инфаркта миокарда начальная насыщающая доза препарата составляет — 225-300 мг 1 раз/сут.

О продолжительности курса лечения решает врач.

Побочные действия

• изжога, отсутствие аппетита, чувство полноты в надчревной области, тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
• головная боль, головокружение;
• крапивница, ангоневротический отек, бронхоспазм, ринит, слезотечение, коллапс, отек Квинке, анафилактический шок;
• повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения;
• увеличение печени, повышенная активность аминотрансфераз сыворотки, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина, уменьшение концентрации тромбоксана;
• шум и звон в ушах;
• нарушения зрения;
• альбуминурия, наличие в моче лейкоцитов и эритроцитов, нефропатия с некрозом почечных сосочков, нарушение функции почек, в том числе острая почечная недостаточность;
• сыпь, кровотечение из слизистых оболочек, а также токсично-колликвационный некроз эпидермиса;
• лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз;
• эозинофилия, пурпура, ДВС-синдром.

Противопоказания к применению

• повышенная чувствительность к препарату или к другим нестероидным противовоспалительным средствам;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• кровотечения;
• гемофилия, болезнь Виллебранда, телеангиэктазия, тромбоцитопения;
• бронхиальная астма;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• тяжелая печеночная и почечная недостаточность;
• I-III триместр беременности и в период лактации;
• вирусные заболевания (особенно грипп и ветряная оспа) у детей в возрасте младше 15 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан в I-III триместре беременности и в период лактации. Во время II триместра беременности ацетилсалициловую кислоту можно применять только в том случае, когда, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при тяжелой почечной недостаточности.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов старше 65 лет ацетилсалициловую кислоту необходимо применять в меньших дозах (75 мг) и с большими временными интервалами.

Применение у детей

Противопоказан при вирусных заболеваниях (особенно при гриппе и ветряной оспе) у детей в возрасте младше 15 лет.

Особые указания

В результате применения препарата может развиться язвенная болезнь и появиться желудочно-кишечное кровотечение.

Поскольку ацетилсалициловая кислота и ее метаболиты выводятся с мочой, возрастает риск усиления побочных действий у пациентов с нарушением функций почек и хронической почечной недостаточностью. Ацетилсалициловая кислотав низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты, что может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных лиц.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с гипопротромбинемией в анамнезе, недостатком витамина K, тромбоцитопенией, тяжелым повреждением почек и принимающих противотромбозные препараты.

Необходимо прекратить прием ацетилсалициловой кислоты за 5-7 дней до планируемой хирургической операции в связи с расстройством свертывания крови и повышенным риском кровотечений.

Осторожно принимать в случае:

• обильного менструального кровотечения, применения внутриматочных контарцептивов, мочекислого диареза, гипертонии, сердечной недостаточности, недостатка глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

При лечении ацетилсалициловой кислотой запрещается употреблять алкоголь, поскольку он повышает риск усиления побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта.

У пациентов старше 65 лет ацетилсалициловую кислоту необходимо применять в меньших дозах (75 мг) и с большими временными интервалами.

Тромбопол может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции гиперчувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций в анамнезе.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Учитывая побочные действия лекарственного средства следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством или потенциально опасными мезанизмами.

Передозировка

Симптомы:

• усилениепобочных эффектов.

Лечение:

• следует провести промывание желудка и вызвать рвоту, обильное питье, принять активированный уголь, при лечении ацидоза необходимо внутривенно ввести бикарбонат натрия. В случаях удлинения протромбинового времени необходимо применить витамин К. Диализ эффективно выводит из организма ацетилсалициловую кислоту и помогает в восстановлении кислотно-щелочного и водно-электролитного обмена.

Лекарственное взаимодействие

В связи с ацетиляцией белков ацетилсалициловая кислота может изменить их связь с другими лекарственными средствами, напр., ацетиллированный альбумин проявляет большее сродство с фенилбутазоном.

Тромбопол усливает действие:

• гепарина и пероральных противотромбозных препаратов;
• тромболитических препаратов, таких как стрептокиназа, альтеплаза;
• пероральных антидиабетических препаратов (хлорпропамида);
• метотрексата (не рекомендуется одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и более);
• вальпроевой кислоты;
• фибринолитических средств;
• кортикостероидов;
• дигоксина, барбитуратов и соединений лития;

Тромбопол может ослабить действие:

• • спиролактона (незначительно ослабляется натриуретический эффект спиролактона и абсорбция его активного метаболита – канренона);
  • препаратов, усиливающих выделение с мочой мочевой кислоты (фенилбутазона, пробенецида, сульфинпиразона). Сульфинпиразон уменьшает выделение ацетилсалициловой кислоты через почки.

Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и ингибиторов карбоангидразы (ацетазоламида) может повысить концентрацию ингибиторов карбоангидразы в сыворотке в результате компетеционного подавления их выделения через почечные канальцы (могут усилиться симптомы побочного действия, например такой как метаболический ацидоз). Ингибиторы карбоангидразы могут также повысить токсичность салицилатов.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Условия хранения препарата

Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности препарата

Срок хранения — 2 года.

Фармакотерапевтическая группа

Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон.

Код ATХ C03DA04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема внутрь таблетки 100 мг. Maксимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1.5-2 ч после приема. Пиковая концентрация в плазме крови (C_max) и площадь под кривой концентраций (AUC) пропорциональны дозе в диапазоне 10-100 мг и менее пропорциональны при применении в дозах свыше 100 мг. Равновесная концентрация достигается на протяжении 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50%, преимущественно за счет связывания с α₁-кислыми гликопротеинами. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 42-90 л. Эплеренон не обладает избирательным связыванием с эритроцитами.

Meтаболизм и выведение

Метаболизм эплеренона осуществляется преимущественно под действием изофермента CYP3А4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови человека не идентифицированы.

Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом.

После однократного приема внутрь дозы лекарственного препарата, меченного радиоактивным изотопом, около 32% дозы выводилось с калом и около 67% – с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет около 3-6 часов. Клиренс в плазме крови составляет около 10 л/ч.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и раса:

Фармакокинетика эплеренона при приеме дозы 100 мг раз в день изучалась у пациентов в возрасте старше 65 лет, у мужчин и женщин и у пациентов негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин существенно не отличалась. У пациентов пожилого возраста равновесные показатели Cmax

(22%) и AUC (45%) были увеличены по сравнению с молодыми пациентами (18-45 лет). Равновесные показатели C_max и AUC у пациентов негроидной расы были снижены соответственно на 19 и 26%.

Дети и подростки

Популяционная модель фармакокинетических показателей эплеренона, полученная в ходе исследований с участием детей и подростков в возрасте 4-16 лет с гипертензией показала, что масса тела пациента имеет влияние на объем распределения эплеренона, но не на его клиренс. Ожидается, что объем распределения и пиковая концентрация эплеренона в сыворотке крови педиатрических пациентов с более высокой массой тела, будут подобны показателям взрослых с такой же массой тела. У пациентов с массой тела ниже 45 кг объем распределения примерно на 40% ниже, чем у типичного взрослого пациента, в то время как ожидаемая пиковая концентрация выше. Педиатрические пациенты получали стартовую дозу 25 мг раз в сутки, затем в течение 2 недель доза была повышена до 25 мг два раза в сутки, а затем – до 50 мг два раза в сутки по клиническим показаниям. При таком режиме применения наивысшая зарегистрированная концентрация эплеренона в сыворотке крови педиатрических пациентов не превышала значительно концентрации, полученные у взрослых, у которых лечение начиналось с дозы 50 мг в сутки.

Почечная недостаточность:

Фармакокинетику эплеренона изучали у больных с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению со здоровыми пациентами равновесные показатели AUC и C_max повышались соответственно на 38 и 24% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, и снижались соответственно на 26 и 3% у пациентов, находящихся на гемодиализе. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Печеночная недостаточность:

Фармакокинетику эплеренона изучали у больных с печеночной недостаточностью умеренной степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Равновесные показатели C_max и AUC эплеренона у пациентов с умеренными нарушениями функции печени увеличивались соответственно на 3.6% и 42% по сравнению с таковыми у здоровых пациентов. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе больных противопоказано.

Сердечная недостаточность:

Фармакокинетику эплеренона изучали у больных с сердечной недостаточностью (класс II-IV NYHA). Равновесные показатели C_max и AUC эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью увеличивалась на 38% и 30% соответственно, по сравнению с показателями здоровых добровольцев, соответствующего возраста, пола и расы. Клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых лиц.

Фармакодинамика

Эплеренон обладает относительной селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами, блокирует их связывание с альдостероном – ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который принимает участие в регуляции артериального давления и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое повышение уровней ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или уровня циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Клинические исследования эплеренона указывают на его способность снижать риск сердечно-сосудистой смертности по сравнению с плацебо. Клиническая эффективность эплеренона максимально проявлялась у пациентов, которые начали терапию эплереноном в возрасте до 75 лет.

Исследования не выявили влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, интервалы PR, QT или комплекс QRS.

Исследования эффектов эплеренона при добавлении его к стандартной терапии систолической сердечной недостаточности показали способность эплеренона снижать частоту сердечно-сосудистой смертности и госпитализации в связи с ухудшением течения сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с плацебо.

Клинические исследования у пациентов педиатрической группы в возрасте от 4 лет с артериальной гипертензией не показали эффективного антигипертензивного действия. Эффективность у детей в возрасте до 4 лет не изучалась.

Показания к применению

— в качестве дополнительного средства к стандартной терапии с применением бета-адреноблокаторов, с целью снижения риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у пациентов со стабильным клиническим состоянием с дисфункцией левого желудочка сердца (LVEF [фракция выброса левого желудочка] ≤40%), а также клиническими проявлениями сердечной недостаточности после перенесенного недавно инфаркта миокарда;

— в качестве компонента стандартной терапии с целью снижения риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II функциональный класс (ФК) по классификации NYHA) и с дисфункцией левого желудочка сердца (LVEF ≤30%).

Способ применения и дозы

Эспиро можно принимать во время или независимо от приема пищи.

С целью обеспечения индивидуального подбора дозы доступны таблетки, содержащие 25 мг и 50 мг эплеренона. Максимальная суточная доза – 50 мг.

Пациенты с клиническими проявлениями сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда

Рекомендованная поддерживающая доза эплеренона – 50 мг раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно увеличивать ее, лучше всего в течение 4 недель, до достижения целевой дозы 50 мг один раз в сутки, контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1). Обычно лечение Эспиро целесообразно начинать в течение 3-14 дней после диагностирования инфаркта миокарда.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (II функциональный класс (ФК) по классификации NYHA)

При хронической сердечной недостаточности (класс II NYHA) лечение начинают с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно увеличивают ее, лучше всего в течение 4 недель, до достижения целевой дозы 50 мг один раз в сутки, контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1).

Пациентам, у которых концентрация калия в сыворотке крови составляет > 5,0 ммоль/л, начинать лечение Эспиро не рекомендуется.

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до начала лечения препаратом, в течение первой недели и через один месяц после начала применения или коррекции дозы. Затем уровень калия в сыворотке крови следует контролировать периодически, по мере необходимости.

После начала терапии дозу следует корректировать с учетом уровня калия в сыворотке крови, как это указано в таблице.

Уровень калия в сыворотке крови   (ммоль/л)	Действие	Коррекция дозы
< 5,0	Повысить	25 мг через день до 25 мг один раз в сутки   25 мг один раз в сутки дo 50 мг один раз в сутки
5,0-5,4	Сохранить	Без изменения дозы
5,5-5,9	Снизить	50 мг один раз в сутки дo 25 мг один раз в сутки   25 мг один раз в сутки дo 25 мг через день 25 мг через день дo oтмены
≥ 6,0	Отменить	Неприменимо

При отмене Эспиро по причине повышения концентрации калия в сыворотке крови ≥ 6,0 ммоль/л, повторное применение препарата в ;дозе 25 мг возможно через день в том случае, если концентрация калия в сыворотке крови будет составлять меньше 5,0 ммоль/л.

Применение у детей и подростков

Нет данных о применении эплеренона у детей, поэтому применение лекарственного продукта в этой группе пациентов не рекомендуется.

Применение у пациентов пожилого возраста

Коррекции начальной дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Вследствие связанного с возрастом ухудшения функции почек, риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста выше. Он может дополнительно повышаться в связи с сопутствующими заболеваниями, которые увеличивают концентрацию препарата в организме, особенно легким или умеренным нарушением функции печени. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Коррекции начальной дозы у пациентов с легким нарушением функции почек не требуется. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови, а также модификация дозы препарата с учетом данных в Таблице 1.

У пациентов с умеренным нарушением функций почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) начальная доза составляет 25 мг через день и должна быть модифицирована согласно концентрации калия (см. Таблицу 1). Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Отсутствуют данные о применении эплеренона  пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Следует соблюдать особую осторожность, назначая Эспиро этим пациентам.

Нет опыта применения доз выше 25 мг раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

Применение эплеренона у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) противопоказано.

Эплеренон не удаляется с помощью диализа.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Коррекции начальной дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона в организме таких пациентов, рекомендуется часто и регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста.

Применение у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты

При одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4, напр., амиодарона, дилтиазема и верапамила, лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки. Доза не должна превышать 25 мг один раз в сутки.

Побочные действия

Часто (≥1/100 до <1/10)

— инфекции

— гиперкалиемия

— головокружение, синкопе

— инфаркт миокарда

— артериальная гипотензия

— кашель

— диарея, тошнота, запор

— сыпь, зуд

— мышечные судороги, костно-мышечные боли

— нарушение функции почек

— повышение концентрации мочевины в крови

Нечасто (>1/1 000 до < 1/100)

— пиелонефрит, фарингит

— эозинофилия

— гипотиреоз

— гипонатриемия, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия

— бессонница

— головная боль, гипестезия

— левожелудочковая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, тахикардия

— тромбоз артерий нижних конечностей, ортостатическая гипотензия

— рвота, метеоризм

— повышенное потоотделение

— боль в спине

— холецистит

— гинекомастия

— астения, недомогание

— повышение уровня креатинина, снижение уровня рецептора эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы в крови.

Частота не известна

— ангионевротический отек

Противопоказания

— повышенная чувствительность к эплеренону или какому-либо вспомогательному веществу препарата

— уровень калия в сыворотке до начала лечения < 5,0 ммоль/л

— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин)

— тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью)

— одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов CYP3A4 (напр., итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон)

— в тройной комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами рецепторов ангиотензина II (АР AII)

— детский возраст до 18 лет

— период лактации

Лекарственные взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, Эспиро не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усиливать эффекты антигипертензивных лекарственных препаратов и других диуретиков.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АР AII): при одновременном применении эплеренона с ингибиторами АПФ и/или антагонистами рецепторов ангиотензина II повышается риск гиперкалиемии. Рекомендовано регулярно оценивать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, например, пожилых пациентов. Не следует одновременно применять комбинацию 3 препаратов: ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Литий: взаимодействие Эспиро с литием не изучалось, однако зафиксированы случаи интоксикации литием у пациентов, одновременно получающих диуретики и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Следует избегать одновременного применения Эспиро и лития. Если такое лечение является необходимым, следует контролировать уровень лития в плазме крови.

Циклоспорин, такролимус: циклоспорин и такролимус могут приводить к нарушению функции почек и повышать риск гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения Эспиро и циклоспорина или такролимуса. В случае необходимости назначения такого лечения рекомендовано тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП): лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности, вызванной прямым воздействием этих лекарственных препаратов на клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов из групп риска (пациенты пожилого возраста и (или) обезвоженные пациенты). Пациентов, получающих Эспиро и НПВП, необходимо адекватно гидратировать, им необходимо провести контроль функции почек до начала лечения.

Триметоприм: одновременное применение триметоприма и Эспиро повышает риск гиперкалиемии. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови и функции почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов пожилого возраста.

Альфа-1-адреноблокаторы (напр., празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа-1-адреноблокаторов и Эспиро существует вероятность повышения гипотензивного эффекта и (или) ортостатической гипотензии. Во время одновременного применения Эспиро и альфа-1-адреноблокаторов рекомендован клинический мониторинг ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: одновременное применение этих лекарственных препаратов с Эспиро может повышать гипотензивный эффект и риск ортостатической гипотензии.

Глюкокортикостероиды, тетракозактид: одновременное применение этих лекарственных препаратов с Эспиро может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro показали, что эплеренон не является ингибитором изоэнзимов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором P‑гликопротеина.

Дигоксин: концентрация дигоксина в организме (AUC_0-24) при одновременном применении с эплереноном (доза дигоксина 200 мкг, доза эплеренона 100 мг раз в сутки) увеличивается на 16%. Клинические симптомы токсичности дигоксина при этом не возникали. Необходимо соблюдать осторожность во время применения дигоксина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин: клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность во время применения варфарина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4: результаты фармакокинетических исследований с тестовыми субстратами CYP3A4 мидазоламом и цизапридом, не обнаружили признаков значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении с Эспиро.

Ингибиторы CYP3A4:

— Мощные ингибиторы CYP3A4: значимые фармакокинетические взаимодействия могут отмечаться при одновременном применении Эспиро с ингибиторами фермента CYP3A4. Мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг два раза в сутки) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано.

— Слабые или умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение Эспиро с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом вызывало значимые фармакокинетические взаимодействия, проявляющиеся увеличением AUC Эспиро на 98-187%. Суточная доза Эспиро при одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 не должна превышать 25 мг.

Индукторы CYP3A4: одновременный прием настойки зверобоя (мощный индуктор CYP3А4) с эплереноном вызвал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов CYP3А4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности Эспиро, одновременное применение мощных индукторов CYP3А4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, настойки зверобоя) и Эспиро не рекомендуется.

Антациды: На основании результатов фармакокинетического клинического исследования значимых взаимодействий антацидов с Эспиро при их одновременном применении не предполагается.

Особые указания

Гиперкалиемия

При применении Эспиро может развиться гиперкалиемия, обусловленная его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В ходе дальнейшего лечения периодический контроль концентрации калия особо рекомендуется проводить у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии, таких как пожилые больные с почечной недостаточностью и пациенты с сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, применение препаратов калия после начала лечения Эспиро не рекомендуется. Доказано, что снижение дозы Эспиро приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В одном исследовании доказано, что введение гидрохлортиазида на фоне лечения Эспиро препятствует увеличению концентрации калия в сыворотке крови.

Применение эплеренона одновременно с ингибиторами АПФ и/или антагонистами рецепторов ангиотензина II может повышать риск развития гиперкалиемии. Не следует применять эплеренон одновременно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II.

Нарушение функции почек:

У пациентов с нарушением функции почек, в том числе диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Данные исследования EPHESUS показали повышение риска гиперкалиемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией. Применять эплеренон у этой группы пациентов следует с&nbsp;особой осторожностью. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Эспиро не удаляется с ;помощью гемодиализа.

Нарушение функции печени:

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5,5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать уровень электролитов. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение Эспиро не изучалось, поэтому его назначение противопоказано.

Индукторы CYP3A4:

Одновременное применение эплеренона с мощными индукторами CYP3А4 не рекомендуется. Следует избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса во время лечения эплереноном.

Лактоза:

Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Беременность и период лактации

Исследований по использованию Эспиро в период беременности и лактации не проводилось. В случае необходимости применения препарата решение о его назначении принимает врач, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода/ребенка. Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Неизвестно, выделяется ли эплеренон с грудным молоком после приема внутрь. Учитывая, что возможные нежелательные эффекты у новорожденного, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны, следует рассмотреть целесообразность прекращения кормления грудью или отмены лекарственного препарата, в зависимости от важности его применения для пациентки.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Данные о влиянии Эспиро на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов отсутствуют. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но при управлении транспортными средствами или обслуживании механизмов необходимо учитывать возможность появления головокружения во время лечения.

Передозировка

Случаев передозировки Эспиро не описано.

Симптомы: гиперкалиемия, гипотензия.

Лечение: назначение активированного угля и симптоматическая терапия гипотензии и/или гиперкалиемии. Гемодиализ не эффективен.

Форма выпуска и упаковка

По 10 или 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной или PVDC и фольги алюминиевой.

По 1, 2, 3, 5 или 9 контурных ячейковых упаковки по 10 таблеток или по 2 контурные упаковки по 14 таблеток вместе с утвержденной инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в пачке из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Наименование и страна организации-производителя

Фармацевтический завод «Польфарма» АО, Польша

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

АО «Химфарм», Республика Казахстан

Наименование и страна организации-упаковщика

Фармацевтический завод «Польфарма» АО, Польша

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей

АО «Химфарм», г. Шымкент, Республика Казахстан, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610151)

Адрес электронной почты complaints@santo.kz

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610150)

Адрес электронной почты phv@santo.kz; infomed@santo.kz

Фармакотерапевтическая группа

Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон.

Код ATХ C03DA04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема внутрь таблетки 100 мг. Maксимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1.5-2 ч после приема. Пиковая концентрация в плазме крови (C_max) и площадь под кривой концентраций (AUC) пропорциональны дозе в диапазоне 10-100 мг и менее пропорциональны при применении в дозах свыше 100 мг. Равновесная концентрация достигается на протяжении 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50%, преимущественно за счет связывания с α₁-кислыми гликопротеинами. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 42-90 л. Эплеренон не обладает избирательным связыванием с эритроцитами.

Meтаболизм и выведение

Метаболизм эплеренона осуществляется преимущественно под действием изофермента CYP3А4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови человека не идентифицированы.

Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом.

После однократного приема внутрь дозы лекарственного препарата, меченного радиоактивным изотопом, около 32% дозы выводилось с калом и около 67% – с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет около 3-6 часов. Клиренс в плазме крови составляет около 10 л/ч.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и раса:

Фармакокинетика эплеренона при приеме дозы 100 мг раз в день изучалась у пациентов в возрасте старше 65 лет, у мужчин и женщин и у пациентов негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин существенно не отличалась. У пациентов пожилого возраста равновесные показатели Cmax

(22%) и AUC (45%) были увеличены по сравнению с молодыми пациентами (18-45 лет). Равновесные показатели C_max и AUC у пациентов негроидной расы были снижены соответственно на 19 и 26%.

Дети и подростки

Популяционная модель фармакокинетических показателей эплеренона, полученная в ходе исследований с участием детей и подростков в возрасте 4-16 лет с гипертензией показала, что масса тела пациента имеет влияние на объем распределения эплеренона, но не на его клиренс. Ожидается, что объем распределения и пиковая концентрация эплеренона в сыворотке крови педиатрических пациентов с более высокой массой тела, будут подобны показателям взрослых с такой же массой тела. У пациентов с массой тела ниже 45 кг объем распределения примерно на 40% ниже, чем у типичного взрослого пациента, в то время как ожидаемая пиковая концентрация выше. Педиатрические пациенты получали стартовую дозу 25 мг раз в сутки, затем в течение 2 недель доза была повышена до 25 мг два раза в сутки, а затем – до 50 мг два раза в сутки по клиническим показаниям. При таком режиме применения наивысшая зарегистрированная концентрация эплеренона в сыворотке крови педиатрических пациентов не превышала значительно концентрации, полученные у взрослых, у которых лечение начиналось с дозы 50 мг в сутки.

Почечная недостаточность:

Фармакокинетику эплеренона изучали у больных с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению со здоровыми пациентами равновесные показатели AUC и C_max повышались соответственно на 38 и 24% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, и снижались соответственно на 26 и 3% у пациентов, находящихся на гемодиализе. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Печеночная недостаточность:

Фармакокинетику эплеренона изучали у больных с печеночной недостаточностью умеренной степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Равновесные показатели C_max и AUC эплеренона у пациентов с умеренными нарушениями функции печени увеличивались соответственно на 3.6% и 42% по сравнению с таковыми у здоровых пациентов. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе больных противопоказано.

Сердечная недостаточность:

Фармакокинетику эплеренона изучали у больных с сердечной недостаточностью (класс II-IV NYHA). Равновесные показатели C_max и AUC эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью увеличивалась на 38% и 30% соответственно, по сравнению с показателями здоровых добровольцев, соответствующего возраста, пола и расы. Клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых лиц.

Фармакодинамика

Эплеренон обладает относительной селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами, блокирует их связывание с альдостероном – ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который принимает участие в регуляции артериального давления и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое повышение уровней ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или уровня циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Клинические исследования эплеренона указывают на его способность снижать риск сердечно-сосудистой смертности по сравнению с плацебо. Клиническая эффективность эплеренона максимально проявлялась у пациентов, которые начали терапию эплереноном в возрасте до 75 лет.

Исследования не выявили влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, интервалы PR, QT или комплекс QRS.

Исследования эффектов эплеренона при добавлении его к стандартной терапии систолической сердечной недостаточности показали способность эплеренона снижать частоту сердечно-сосудистой смертности и госпитализации в связи с ухудшением течения сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с плацебо.

Клинические исследования у пациентов педиатрической группы в возрасте от 4 лет с артериальной гипертензией не показали эффективного антигипертензивного действия. Эффективность у детей в возрасте до 4 лет не изучалась.

Показания к применению

— в качестве дополнительного средства к стандартной терапии с применением бета-адреноблокаторов, с целью снижения риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у пациентов со стабильным клиническим состоянием с дисфункцией левого желудочка сердца (LVEF [фракция выброса левого желудочка] ≤40%), а также клиническими проявлениями сердечной недостаточности после перенесенного недавно инфаркта миокарда;

— в качестве компонента стандартной терапии с целью снижения риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II функциональный класс (ФК) по классификации NYHA) и с дисфункцией левого желудочка сердца (LVEF ≤30%).

Способ применения и дозы

Эспиро можно принимать во время или независимо от приема пищи.

С целью обеспечения индивидуального подбора дозы доступны таблетки, содержащие 25 мг и 50 мг эплеренона. Максимальная суточная доза – 50 мг.

Пациенты с клиническими проявлениями сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда

Рекомендованная поддерживающая доза эплеренона – 50 мг раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно увеличивать ее, лучше всего в течение 4 недель, до достижения целевой дозы 50 мг один раз в сутки, контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1). Обычно лечение Эспиро целесообразно начинать в течение 3-14 дней после диагностирования инфаркта миокарда.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (II функциональный класс (ФК) по классификации NYHA)

При хронической сердечной недостаточности (класс II NYHA) лечение начинают с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно увеличивают ее, лучше всего в течение 4 недель, до достижения целевой дозы 50 мг один раз в сутки, контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1).

Пациентам, у которых концентрация калия в сыворотке крови составляет > 5,0 ммоль/л, начинать лечение Эспиро не рекомендуется.

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до начала лечения препаратом, в течение первой недели и через один месяц после начала применения или коррекции дозы. Затем уровень калия в сыворотке крови следует контролировать периодически, по мере необходимости.

После начала терапии дозу следует корректировать с учетом уровня калия в сыворотке крови, как это указано в таблице.

Уровень калия в сыворотке крови   (ммоль/л)	Действие	Коррекция дозы
< 5,0	Повысить	25 мг через день до 25 мг один раз в сутки   25 мг один раз в сутки дo 50 мг один раз в сутки
5,0-5,4	Сохранить	Без изменения дозы
5,5-5,9	Снизить	50 мг один раз в сутки дo 25 мг один раз в сутки   25 мг один раз в сутки дo 25 мг через день 25 мг через день дo oтмены
≥ 6,0	Отменить	Неприменимо

При отмене Эспиро по причине повышения концентрации калия в сыворотке крови ≥ 6,0 ммоль/л, повторное применение препарата в ;дозе 25 мг возможно через день в том случае, если концентрация калия в сыворотке крови будет составлять меньше 5,0 ммоль/л.

Применение у детей и подростков

Нет данных о применении эплеренона у детей, поэтому применение лекарственного продукта в этой группе пациентов не рекомендуется.

Применение у пациентов пожилого возраста

Коррекции начальной дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Вследствие связанного с возрастом ухудшения функции почек, риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста выше. Он может дополнительно повышаться в связи с сопутствующими заболеваниями, которые увеличивают концентрацию препарата в организме, особенно легким или умеренным нарушением функции печени. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Коррекции начальной дозы у пациентов с легким нарушением функции почек не требуется. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови, а также модификация дозы препарата с учетом данных в Таблице 1.

У пациентов с умеренным нарушением функций почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) начальная доза составляет 25 мг через день и должна быть модифицирована согласно концентрации калия (см. Таблицу 1). Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Отсутствуют данные о применении эплеренона  пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Следует соблюдать особую осторожность, назначая Эспиро этим пациентам.

Нет опыта применения доз выше 25 мг раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

Применение эплеренона у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) противопоказано.

Эплеренон не удаляется с помощью диализа.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Коррекции начальной дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона в организме таких пациентов, рекомендуется часто и регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста.

Применение у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты

При одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4, напр., амиодарона, дилтиазема и верапамила, лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки. Доза не должна превышать 25 мг один раз в сутки.

Побочные действия

Часто (≥1/100 до <1/10)

— инфекции

— гиперкалиемия

— головокружение, синкопе

— инфаркт миокарда

— артериальная гипотензия

— кашель

— диарея, тошнота, запор

— сыпь, зуд

— мышечные судороги, костно-мышечные боли

— нарушение функции почек

— повышение концентрации мочевины в крови

Нечасто (>1/1 000 до < 1/100)

— пиелонефрит, фарингит

— эозинофилия

— гипотиреоз

— гипонатриемия, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия

— бессонница

— головная боль, гипестезия

— левожелудочковая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, тахикардия

— тромбоз артерий нижних конечностей, ортостатическая гипотензия

— рвота, метеоризм

— повышенное потоотделение

— боль в спине

— холецистит

— гинекомастия

— астения, недомогание

— повышение уровня креатинина, снижение уровня рецептора эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы в крови.

Частота не известна

— ангионевротический отек

Противопоказания

— повышенная чувствительность к эплеренону или какому-либо вспомогательному веществу препарата

— уровень калия в сыворотке до начала лечения < 5,0 ммоль/л

— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин)

— тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью)

— одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов CYP3A4 (напр., итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон)

— в тройной комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами рецепторов ангиотензина II (АР AII)

— детский возраст до 18 лет

— период лактации

Лекарственные взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, Эспиро не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усиливать эффекты антигипертензивных лекарственных препаратов и других диуретиков.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АР AII): при одновременном применении эплеренона с ингибиторами АПФ и/или антагонистами рецепторов ангиотензина II повышается риск гиперкалиемии. Рекомендовано регулярно оценивать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, например, пожилых пациентов. Не следует одновременно применять комбинацию 3 препаратов: ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Литий: взаимодействие Эспиро с литием не изучалось, однако зафиксированы случаи интоксикации литием у пациентов, одновременно получающих диуретики и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Следует избегать одновременного применения Эспиро и лития. Если такое лечение является необходимым, следует контролировать уровень лития в плазме крови.

Циклоспорин, такролимус: циклоспорин и такролимус могут приводить к нарушению функции почек и повышать риск гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения Эспиро и циклоспорина или такролимуса. В случае необходимости назначения такого лечения рекомендовано тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП): лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности, вызванной прямым воздействием этих лекарственных препаратов на клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов из групп риска (пациенты пожилого возраста и (или) обезвоженные пациенты). Пациентов, получающих Эспиро и НПВП, необходимо адекватно гидратировать, им необходимо провести контроль функции почек до начала лечения.

Триметоприм: одновременное применение триметоприма и Эспиро повышает риск гиперкалиемии. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови и функции почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов пожилого возраста.

Альфа-1-адреноблокаторы (напр., празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа-1-адреноблокаторов и Эспиро существует вероятность повышения гипотензивного эффекта и (или) ортостатической гипотензии. Во время одновременного применения Эспиро и альфа-1-адреноблокаторов рекомендован клинический мониторинг ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: одновременное применение этих лекарственных препаратов с Эспиро может повышать гипотензивный эффект и риск ортостатической гипотензии.

Глюкокортикостероиды, тетракозактид: одновременное применение этих лекарственных препаратов с Эспиро может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro показали, что эплеренон не является ингибитором изоэнзимов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором P‑гликопротеина.

Дигоксин: концентрация дигоксина в организме (AUC_0-24) при одновременном применении с эплереноном (доза дигоксина 200 мкг, доза эплеренона 100 мг раз в сутки) увеличивается на 16%. Клинические симптомы токсичности дигоксина при этом не возникали. Необходимо соблюдать осторожность во время применения дигоксина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин: клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность во время применения варфарина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4: результаты фармакокинетических исследований с тестовыми субстратами CYP3A4 мидазоламом и цизапридом, не обнаружили признаков значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении с Эспиро.

Ингибиторы CYP3A4:

— Мощные ингибиторы CYP3A4: значимые фармакокинетические взаимодействия могут отмечаться при одновременном применении Эспиро с ингибиторами фермента CYP3A4. Мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг два раза в сутки) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано.

— Слабые или умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение Эспиро с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом вызывало значимые фармакокинетические взаимодействия, проявляющиеся увеличением AUC Эспиро на 98-187%. Суточная доза Эспиро при одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 не должна превышать 25 мг.

Индукторы CYP3A4: одновременный прием настойки зверобоя (мощный индуктор CYP3А4) с эплереноном вызвал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов CYP3А4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности Эспиро, одновременное применение мощных индукторов CYP3А4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, настойки зверобоя) и Эспиро не рекомендуется.

Антациды: На основании результатов фармакокинетического клинического исследования значимых взаимодействий антацидов с Эспиро при их одновременном применении не предполагается.

Особые указания

Гиперкалиемия

При применении Эспиро может развиться гиперкалиемия, обусловленная его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В ходе дальнейшего лечения периодический контроль концентрации калия особо рекомендуется проводить у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии, таких как пожилые больные с почечной недостаточностью и пациенты с сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, применение препаратов калия после начала лечения Эспиро не рекомендуется. Доказано, что снижение дозы Эспиро приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В одном исследовании доказано, что введение гидрохлортиазида на фоне лечения Эспиро препятствует увеличению концентрации калия в сыворотке крови.

Применение эплеренона одновременно с ингибиторами АПФ и/или антагонистами рецепторов ангиотензина II может повышать риск развития гиперкалиемии. Не следует применять эплеренон одновременно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II.

Нарушение функции почек:

У пациентов с нарушением функции почек, в том числе диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Данные исследования EPHESUS показали повышение риска гиперкалиемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией. Применять эплеренон у этой группы пациентов следует с&nbsp;особой осторожностью. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Эспиро не удаляется с ;помощью гемодиализа.

Нарушение функции печени:

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5,5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать уровень электролитов. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение Эспиро не изучалось, поэтому его назначение противопоказано.

Индукторы CYP3A4:

Одновременное применение эплеренона с мощными индукторами CYP3А4 не рекомендуется. Следует избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса во время лечения эплереноном.

Лактоза:

Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Беременность и период лактации

Исследований по использованию Эспиро в период беременности и лактации не проводилось. В случае необходимости применения препарата решение о его назначении принимает врач, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода/ребенка. Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Неизвестно, выделяется ли эплеренон с грудным молоком после приема внутрь. Учитывая, что возможные нежелательные эффекты у новорожденного, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны, следует рассмотреть целесообразность прекращения кормления грудью или отмены лекарственного препарата, в зависимости от важности его применения для пациентки.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Данные о влиянии Эспиро на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов отсутствуют. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но при управлении транспортными средствами или обслуживании механизмов необходимо учитывать возможность появления головокружения во время лечения.

Передозировка

Случаев передозировки Эспиро не описано.

Симптомы: гиперкалиемия, гипотензия.

Лечение: назначение активированного угля и симптоматическая терапия гипотензии и/или гиперкалиемии. Гемодиализ не эффективен.

Форма выпуска и упаковка

По 10 или 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной или PVDC и фольги алюминиевой.

По 1, 2, 3, 5 или 9 контурных ячейковых упаковки по 10 таблеток или по 2 контурные упаковки по 14 таблеток вместе с утвержденной инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в пачке из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Наименование и страна организации-производителя

Фармацевтический завод «Польфарма» АО, Польша

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

АО «Химфарм», Республика Казахстан

Наименование и страна организации-упаковщика

Фармацевтический завод «Польфарма» АО, Польша

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей

АО «Химфарм», г. Шымкент, Республика Казахстан, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610151)

Адрес электронной почты complaints@santo.kz

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610150)

Адрес электронной почты phv@santo.kz; infomed@santo.kz

Торговое наименование лекарственного препарата

Эспиро, таблетки, покрытые оболочкой 25 мг

Эспиро, таблетки, покрытые оболочкой 50 мг

Международное непатентованное наименование

Эплеренон

Лекарственная форма

Дозировка 25 мг

Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой желтого цвета.

Дозировка 50 мг

Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой желтого цвета на одной стороне имеется делительная риска. Риска на таблетке облегчает деление для более удобного приема, но не гарантирует разделения на равные дозы.

Состав лекарственного препарата

1 таблетка содержит:

действующее вещество: эплеренон 25 мг или 50 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат,

состав оболочки Опадрай желтый 33G32578, в том числе: гипромеллоза, титана диоксид (E 171), лактозы моногидрат, макрогол, триацетин, железа (III) оксид желтый (E 172).

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Диуретики. Калийсберегающие диуретики. Альдостерона антагонисты. Эплеренон.

Код ATХ: C03DA04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Эплеренон обладает относительной селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами, блокирует их связывание с альдостероном – ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который принимает участие в регуляции артериального давления и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакодинамическое действие

Эплеренон вызывает стойкое повышение уровней ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или уровня циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

В исследованиях добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к дозозависимому повышению уровня альдостерона. Эти результаты подтверждают факт блокирования минералкортикоидных рецепторов в этих популяциях.

Пациенты детского и подросткового возраста:

Эплеренон не изучался у пациентов детского возраста с сердечной недостаточностью.

В исследованиях лечения гипертензии (возраст пациентов от 4 до 17 лет, n=304), эплеренон в дозе от 25 мг до 100 мг в сутки снижал давление неэффективно. В этом исследовании, а также в 1-годичном исследовании безопасности эплеренона у детей и подростков профиль безопасности соответствовал профилю безопасности у взрослых. Эплеренон не исследовался как антигипертензивное средство в терапии детей младше 4 лет, так как исследование на старших детях показало неэффективность препарата. Долгосрочное влияние эплеренона на гормональный статус у детей и подростков не изучалось.

Фармакинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность эплеренона после приема таблетки в дозировке 100 мг составляет 69%. Maксимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1,5-2 ч после применения. Maксимальная концентрация в плазме крови (C_max) и площадь под кривой концентраций (AUC) пропорциональны дозе в диапазоне 10–100 мг и не пропорциональны при применении в дозах свыше 100 мг. Равновесная концентрация достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию эплеренона.

Распределение

Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50%, преимущественно за счет связывания с альфа-1-кислыми гликопротеинами. Приблизительный объем распределения при равновесных концентрациях составляет 50 (±7) л. Эплеренон не обладает избирательным связыванием с эритроцитами.

Meтаболизм

Метаболизм эплеренона осуществляется под действием изофермента CYP3А4 цитохрома P-450. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови человека не идентифицированы.

Выведение

Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом.

После однократного приема внутрь дозы лекарственного препарата, меченого радиоактивным изотопом, около 32% дозы выводилось с калом и около 67% – с мочой. Период полувыведения в фазе элиминации эплеренона составляет около 3-6 часов. Клиренс в плазме крови составляет около 10 л/ч.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и раса

Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг раз в сутки изучалась у мужчин, женщин, пожилых пациентов (≥65 лет) и пациентов негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона у женщин и мужчин существенно не отличалась. У пациентов пожилого возраста равновесные показатели C_max (22%) и AUC (45%) были увеличены по сравнению с молодыми пациентами (18-45 лет). Равновесные показатели C_max и AUC у пациентов негроидной расы были снижены соответственно на 19% и 26%.

Пациенты детского и подросткового возраста

Фармакокинетическая модель эплеренона в данной популяции, полученная по данным 2-х исследований с участием 51 пациента детского возраста (4-16 лет) с диагностированной гипертензией, определила, что масса тела пациента имеет статистически достоверное влияние на объем распределения эплеренона, но не его клиренс. Объем распределения эплеренона и пик его экспозиции у детей с большей массой тела предсказуемо схож с показателями у взрослых с аналогичной массой тела; у пациентов с массой тела ниже 45 кг, объем распределения на 40% ниже, а пик экспозиции потенциально выше, чем у взрослых. Терапия эплереноном у детей начиналась с дозы 25 мг раз в сутки и увеличивалась до дозы 25 мг дважды в сутки в течение 2 недель и постепенно до 50 мг дважды в сутки в случаях, когда это было клинически показано. В этих дозах наивысшие регистрируемые концентрации эплеренона у детей не были значительно выше тех, которые регистрировались у взрослых, принимавших препарат в дозе 50 мг раз в сутки.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению со здоровыми пациентами, равновесные показатели AUC и C_max повышались соответственно на 38% и 24% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, и снижались соответственно на 26% и 3% у пациентов, находящихся на гемодиализе. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не выводится при гемодиализе.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг изучали у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. Равновесные показатели C_max и AUC эплеренона у этих пациентов увеличивались соответственно на 3,6% и 42% (см. раздел «Дозы и способ применения»). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью метаболизм эплеренона не изучался, поэтому его применение в этой группе больных противопоказано.

Сердечная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (класс II-IV по шкале NYHA). Равновесные показатели C_max и AUC эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью увеличивалась на 38% и 30% соответственно, по сравнению с показателями здоровых пациентов, соответствующего возраста, пола и расы. Согласно результатам популяционного исследования клиренса эплеренона EPHESUS, клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Показания к применению

Эплеренон применяют:

• в качестве дополнения к стандартной терапии с применением бета-адреноблокаторов с целью снижения риска смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у пациентов со стабильным клиническим состоянием с дисфункцией левого желудочка сердца (LVEF [фракция выброса левого желудочка] ≤40%) и клиническими проявлениями сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда.
• в качестве компонента стандартной терапии с целью снижения риска

смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у взрослых пациентов с (хронической) сердечной недостаточностью (II функциональный класс (ФК) по классификации NYHA) и с дисфункцией левого желудочка сердца

(LVEF ≤30%).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему или к какому-либо из вспомогательных веществ.
• Уровень калия в сыворотке до начала лечения > 5,0 ммоль/л.
• Тяжелая почечная недостаточность, определяемый показатель скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м².
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью).
• Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или сильных ингибиторов CYP3A4 (напр., итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон).
• Одновременное применение эплеренона с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или антагонистами рецептора ангиотензина II.

Дозы и способ применения

Лекарственный препарат следует применять согласно рекомендациям врача. В случае каких-либо сомнений следует обратиться к врачу или фармацевту.

Дозы

С целью проведения индивидуального подбора дозы доступны лекарственные формы, содержащие 25 мг и 50 мг действующего вещества. Максимальная доза составляет 50 мг один раз в сутки.

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда:

Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно увеличивать ее, лучше всего в течение 4 недель, до достижения необходимой дозы 50 мг один раз в сутки, контролируя уровень калия в сыворотке крови (смотри Таблицу 1). Обычно лечение эплереноном целесообразно начинать в течение 3-14 дней после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с (хронической) сердечной недостаточностью (II функциональный класс по NYHA):

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II ФК по NYHA) лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно увеличивать ее, лучше всего в течение 4 недель, до достижения целевой дозы 50 мг один раз в сутки, с учетом уровня калия в сыворотке крови (смотри Таблицу 1).

У пациентов, у которых концентрация калия в сыворотке составляет >5,0 ммоль/л, начинать лечение эплереноном не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до назначения эплеренона, на протяжении первой недели лечения и через один месяц после начала применения препарата или изменения дозы. В дальнейшем уровень калия в сыворотке крови следует контролировать периодически, по мере необходимости.

После начала лечения дозу следует корректировать с учетом уровня калия в сыворотке крови, как это указано в Таблице 1.

Таблица 1. Подбор дозы после начала лечения

Уровень калия в сыворотке (ммоль/л)	Действие	Коррекция дозы
<5,0	Увеличить	с 25 мг через день до 25 мг один раз в сутки с 25 мг один раз в сутки дo 50 мг один раз в сутки
5,0-5,4	Сохранить	Без изменения дозы
5,5-5,9	Снизить	с 50 мг один раз в сутки дo 25 мг один раз в сутки с 25 мг один раз в сутки дo 25 мг через день с 25 мг через день и дo oтмены препарата
≥6,0	Отменить	Не касается

После отмены эплеренона в связи с повышением концентрации калия в сыворотке крови ≥6,0 ммоль/л, применение эплеренона в дозе 25 мг через день можно возобновить в случае, если концентрация калия будет составлять меньше 5,0 ммоль/л.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения эплеренона у детей и подростков до сих пор не установлены.

Применение у пациентов пожилого возраста

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным ухудшением функции почек, повышается риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста. Этот риск может дополнительно повышаться в связи с сопутствующими заболеваниями, которые увеличивают концентрацию препарата в организме, особенно при нарушении функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Коррекции начальной дозы у пациентов с легким нарушением функции почек не требуется. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови и подобрать дозу согласно Таблице 1.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) начальная доза составляет 25 мг через день и должна быть изменена в зависимости от уровня калия (смотри Таблицу 1). Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Отсутствует опыт применения эплеренона у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. При применении эплеренона у этих пациентов следует соблюдать осторожность.

Применение дозы большей, чем 25 мг один раз в сутки, у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин, не было исследовано.

Применение эплеренона у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Эплеренон не удаляется при диализе.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Коррекции начальной дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона в организме таких пациентов, рекомендуется часто и регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста.

Применение у пациентов, получающих другие лекарственные препараты

При одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4, напр., амиодарона, дилтиазема и верапамила, лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки. Доза не должна превышать 25 мг один раз в сутки.

Способ применения

Для приема внутрь.

Таблетки можно принимать во время еды или натощак. Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая большим количеством воды.

Побочные действия

Как каждый лекарственный препарат, Эспиро может вызывать побочные действия, хотя не у каждого пациента они возникнут.

При возникновении любого из следующих симптомов следует немедленно

обратиться за медицинской помощью:

• отек лица, языка или горла
• затруднения при глотании
• крапивница и затрудненное дыхание.

Это симптомы ангионевротического отека, нечасто возникающего нежелательного эффекта (менее чем у 1 на 100 пациентов).

Другими побочными действиями являются:

Частые побочные действия (встречаются менее чем у 1 на 10 пациентов):

• повышенное содержание калия в крови (проявляется мышечными спазмами, диареей, тошнотой, головокружением или головной болью)
• головокружение
• головная боль
• обморок
• повышение уровня холестерина в крови
• бессонница (трудности с засыпанием)
• кашель
• запор
• артериальная гипотензия
• нарушения со стороны сердца, например, неравномерное сердцебиение и сердечная недостаточность
• диарея
• тошнота
• рвота
• нарушение функции почек
• сыпь
• зуд
• слабость
• мышечный спазм и боль в спине
• повышение уровня мочевины в крови
• повышение уровня креатинина в крови, что может указывать на нарушение функции почек.

Нечастые побочные действия (встречаются менее чем у 1 на 100 пациентов):

• повышение уровня определенного вида лейкоцитов (эозинофилия)
• обезвоживание
• повышение уровня триглицеридов (жиров) в крови
• низкий уровень натрия в крови
• инфекции
• холецистит
• снижение артериального давления, которое может вызвать головокружение при вставании
• тромб (тромбоз) нижних конечностей
• учащенное сердцебиение
• боль в горле
• вздутие
• гипофункция щитовидной железы
• повышение уровня глюкозы в крови
• снижение тактильной чувствительности
• повышенная потливость
• боль в мышцах и костях
• плохое общее самочувствие
• нефрит
• увеличение грудных желез у мужчин
• изменения некоторых показателей анализа крови.

Сообщение о случаях побочных реакций

В случае появления любых из вышеперечисленных побочных реакций или других побочных действий, не указанных в этом листке-вкладыше, необходимо сообщить о них врачу или фармацевту. Благодаря таким сообщениям о побочных реакциях можно будет собрать обширную информацию о безопасности применения препарата.

Особые указания

Перед тем как начать применять лекарственный препарат, следует проконсультироваться с врачом или фармацевтом.

Гиперкалиемия: при применении эплеренона может развиться гиперкалиемия, обусловленная его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В ходе дальнейшего лечения периодический контроль концентрации калия особо рекомендуется проводить у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии, таких как пациенты пожилого возраста, пациенты с диагностированной почечной недостаточностью и пациенты с сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, применение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Доказано, что снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В одном исследовании доказано, что введение гидрохлортиазида в схему лечения вместе с эплереноном препятствует увеличению концентрации калия в сыворотке крови.

При одновременном применении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и (или) антагонистами рецепторов ангиотензина II может повышаться риск появления гиперкалиемии. Не следует применять эплеренон одновременно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Нарушение функции почек: у пациентов с нарушением функции почек, в т. ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Данные исследования EPHESUS, касающиеся пациентов с сахарным диабетом типа 2 и микроальбуминурией ограничены, однако в этой группе пациентов отмечено увеличение частоты развития гиперкалиемии. В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Нарушение функции печени: у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5,5 ммоль/л выявлено не было. Следует контролировать уровень электролитов у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение эплеренона не изучалось, поэтому его назначение противопоказано (см. разделы «Дозы и способ применения» и «Противопоказания»).

Индукторы CYP3A4: одновременное применение эплеренона с мощными индукторами CYP3А4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Следует избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса во время лечения эплереноном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Пропуск применения препарата

При приближении времени приема очередной таблетки не следует принимать пропущенную дозу, но принять очередную в установленное время.

В случае, если до времени приема очередной таблетки остается более 12 часов, следует принять пропущенную дозу, как только пациент о ней вспомнил. Далее прием препарата должен осуществляться в обычном режиме.

Не следует принимать двойную дозу препарата для восполнения пропущенного приема.

Важная информация о некоторых компонентах лекарственного препарата

Эспиро 25 мг: Одна таблетка содержит 39,51 мг лактозы моногидрата.

Эспиро 50 мг: Одна таблетка содержит 79,02 мг лактозы моногидрата.

Таблетки Эспиро содержат лактозу, поэтому их не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью типа Лапп или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Беременность, лактация, фертильность

Если пациентка беременна, кормит ребенка грудью, подозревает, что может быть беременна, или планирует беременность, она должна перед применением препарата проконсультироваться с врачом или фармацевтом.

Беременность

Достоверные сведения о применении эплеренона у беременных женщин отсутствуют. В экспериментах на животных прямое и опосредованное негативное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и развитие новорожденного не выявлено. Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли эплеренон с грудным молоком после приема внутрь, но результаты доклинических исследований указывают на то, что эплеренон и (или) его метаболиты присутствуют в молоке крысы. Молодые крысы, принимающие это вещество с молоком, развивались нормально. Учитывая, что возможные нежелательные эффекты у новорожденного, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны, следует рассмотреть целесообразность прекращения кормления грудью или отмены лекарственного препарата, в зависимости от важности его применения для пациентки.

Фертильность

Влияние эплеренона на фертильность человека не было изучено. 

Влияние на способность управлять автотранспортом и обслуживать механизмы

Данные о влиянии эплеренона на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов отсутствуют. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но при управлении транспортными средствами или обслуживании механизмов необходимо учитывать возможность появления головокружения во время лечения.

Передозировка

Симптомы

Не описано случаев нежелательных эффектов после передозировки препаратом у человека. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть артериальная гипотензия и/или гиперкалиемия. Эплеренон не может быть выведен при гемодиализе. Лечение

Доказано, что эплеренон активно связывается активированным углем. При появлении симптоматической гипотензии необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показано стандартное симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Следует проинформировать врача или фармацевта обо всех лекарственных препаратах, которые пациент применяет в настоящее время или применял в последнее время, а также о препаратах, которые он планирует применять.

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. раздел «Противопоказания»). Калийсберегающие диуретики могут усиливать эффекты антигипертензивных лекарственных препаратов и других диуретиков.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (англ. ACEI), антагонисты рецептора ангиотензина II (англ. ARB): при одновременном применении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и (или) антагонистами рецепторов ангиотензина II может повышаться риск появления гиперкалиемии. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с повышенным риском нарушений функции почек, например у лиц пожилого возраста. Не следует одновременно применять комбинацию 3 препаратов: ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста рецепторов ангиотензина II с эплереноном (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Литий: взаимодействие эплеренона с литием не изучалось, однако зафиксированы случаи интоксикации литием у пациентов, одновременно получающих диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (см. раздел «Особые указания»). Следует избегать одновременного применения эплеренона и лития. Если такое лечение является необходимым, следует контролировать уровень лития в плазме крови эплереноном (см. раздел «Особые указания»).

Циклоспорин, такролимус: циклоспорин и такролимус могут вызывать нарушение функции почек и повышать риск гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. В случае необходимости назначения такого лечения рекомендовано тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Особые указания»).

Нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП): лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности, вызванной прямым воздействием этих лекарственных препаратов на клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов из групп риска (пациенты пожилого возраста и (или) обезвоженные пациенты). Пациентов, получающих эплеренон и НПВП, необходимо адекватно гидратировать, необходимо провести контроль функции почек до начала лечения.

Триметоприм: одновременное применение триметоприма и эплеренона повышает риск гиперкалиемии. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови и функции почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у лиц пожилого возраста.

Альфа₁-адреноблокаторы (напр., празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа₁-адреноблокаторови эплеренона существует вероятность усиления гипотензивного эффекта и/или развитие ортостатической гипотензии. Во время одновременного применения эплеренона и альфа₁-адреноблокатороврекомендован клинический мониторинг ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: одновременное применение этих лекарственных препаратов с эплереноном может повышать гипотензивный эффект и риск ортостатической гипотензии.

Глюкокортикостероиды, тетракозактид: одновременное применение этих лекарственных препаратов с эплереноном может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1А2, CYP2С19, CYP2С9, CYP2D6 и CYP3А4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором глюкопротеина Р.

Дигоксин: фармакокинетическое исследование, проведенное с участием здоровых добровольцев, установило статистически значимое увеличение значения AUCна 16% (90% доверительный интервал 4-30%). Необходимо соблюдать осторожность во время применения дигоксина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин: клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность во время применения варфарина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4: результаты фармакокинетических исследований с тестовыми субстратами CYP3A4, т. е. мидазоламом и цизапридом, не обнаружили признаков значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении с эплереноном.

Ингибиторы CYP3A4:

• Сильные ингибиторы CYP3A4: Значимые фармакокинетические взаимодействия могут отмечаться при одновременном применении эплеренона с ингибиторами фермента CYP3A4. Мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг два раза в сутки) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441% (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
• Слабые или умеренные ингибиторы CYP3A4: Одновременное применение эплеренона с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом вызывало значимые фармакокинетические взаимодействия, проявляющиеся увеличением AUC эплеренона на 98 — 187%. Суточная доза эплеренона при одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 не должна превышать 25 мг (см. раздел «Дозы и способ применения»).

Индукторы CYP3A4: одновременный прием препаратов зверобоя (мощный индуктор CYP3А4) с эплереноном вызвал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов CYP3А4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая риск уменьшения эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов CYP3А4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов зверобоя) и эплеренона не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Антациды: на основании результатов фармакокинетического клинического исследования не предполагается значимых взаимодействий антацидов с эплереноном при их одновременном применении.

Срок годности

4 года

Не применять препарат после истечения срока годности.

Срок годности означает последний день указанного месяца.

Лекарственные препараты нельзя спускать в канализацию или выбрасывать в мусорную корзину. Необходимо спросить фармацевта, что делать с неиспользованными лекарственными препаратами. Это важно для охраны окружающей среды.

Форма выпуска и упаковка

По 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 1, 2, 3, 5 или 9 контурных ячейковых упаковки по 10 таблеток или по 2 контурные упаковки по 14 таблеток вместе с утвержденным листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» АО

ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша

Держатель регистрационного удостоверения

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610151)

Номер автоответчика +7 7252 (561342)

Адрес электронной почты complaints@santo.kz

Наименование, адрес организации на территории Кыргызской Республики, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного препарата

Представительство АО «Химфарм» в Кыргызской Республике

Кыргызская Республика, г. Бишкек, ул. Орозбекова 52-54, 3 этаж

Номер телефона +996312621251

Адрес электронной почты: pvh-kg@santo.kz